本文根據(jù)與萊奧德創(chuàng)產(chǎn)品經(jīng)理采訪(fǎng)總結(jié)而出：近期很多客戶(hù)咨詢(xún)體外診斷產(chǎn)品的保存和凍干相關(guān)的問(wèn)題，于是我們請(qǐng)到了萊奧德創(chuàng)的產(chǎn)品經(jīng)理張子航，來(lái)針對(duì)大家的疑問(wèn)做一個(gè)集中的介紹。
近兩年隨著疫情發(fā)展，大量資金、技術(shù)和人才涌向了診斷行業(yè)，也推動(dòng)了行業(yè)多方面升級(jí)。相比于體內(nèi)診斷（活檢、胃腸鏡等），體外診斷更安全便捷。且體外診斷雖然占據(jù)診斷總量90%以上，總費(fèi)用占比卻2%不到。
近些年，體外診斷接連遇到分子診斷和POCT即時(shí)診斷兩個(gè)重要風(fēng)口，帶來(lái)了整個(gè)行業(yè)繁榮的同時(shí)，也使得大量玩家涌入，造成“同業(yè)內(nèi)卷”。
市場(chǎng)同質(zhì)化嚴(yán)重，甚至連醫(yī)院也開(kāi)始提高門(mén)檻。例如很多醫(yī)院采購(gòu)要求產(chǎn)品保質(zhì)期不能低于半年，這對(duì)于很多通過(guò)凍融法保存的產(chǎn)品而言是比較困難的，很多醫(yī)療設(shè)施實(shí)際保存條件也很難達(dá)到要求。
那么問(wèn)題來(lái)了！
除了大城市的醫(yī)院，其他市場(chǎng)都不做了？
海外市場(chǎng)也只能放棄？
1 、如何滿(mǎn)足IVD產(chǎn)品保存條件？
凍干
什么是凍干技術(shù)？
凍干技術(shù)在制藥行業(yè)已經(jīng)用了幾十年了，在歐美已經(jīng)有了非常成熟的技術(shù)積淀。因此這項(xiàng)技術(shù)同樣也可以被放心應(yīng)用到體外診斷。
簡(jiǎn)而言之，凍干技術(shù)是將樣品冷凍后除去水分，樣品中固體物質(zhì)留在原地，保持原有的形狀，但是水分含量降到很低（1-5%），這樣的話(huà)活性物質(zhì)不容易失活。
圖1：凍干技術(shù)
原理上講，凍干后的預(yù)混液不需要低溫保存，用的時(shí)候只需要水或者緩沖液（buffer）溶解即可。但是很多產(chǎn)品為了保險(xiǎn)起見(jiàn)，還是要求低溫，只是說(shuō)要求比凍融保存低很多。
除此之外，相比傳統(tǒng)冷凍預(yù)混液，還有以下優(yōu)勢(shì)：
· 不需要提前幾小時(shí)融化，隨用隨溶
· 樣品不會(huì)反復(fù)凍融，剩余材料可直接放回
· 運(yùn)輸要求低，不會(huì)一個(gè)環(huán)節(jié)出問(wèn)題報(bào)廢一整批
· 效期顯著延長(zhǎng)
2、凍干產(chǎn)品的分類(lèi)與應(yīng)用
針對(duì)不同的使用場(chǎng)景，凍干產(chǎn)品大致分為兩個(gè)形式，凍干珠（Lyocake）和凍干餅（Lyobead）。
凍干餅：
通常指在反應(yīng)管內(nèi)進(jìn)行原位凍干的凍干產(chǎn)品，冷凍及干燥步驟全部在凍干機(jī)腔體內(nèi)完成，不涉及到樣品在不同容器中的轉(zhuǎn)移。因?yàn)轱@而易見(jiàn)的好處，方便，而且配方及工藝的開(kāi)發(fā)會(huì)容易很多。
凍干珠：
需要在外界冷凍成珠后，再轉(zhuǎn)移至凍干腔體內(nèi)凍干。更多是應(yīng)用在一些“樣品不得不移動(dòng)”的場(chǎng)景，比如POCT。
那么為什么POCT卡盒一定要用凍干珠呢？
因?yàn)榭隙ú荒苤苯影芽ê兄苯臃胚M(jìn)凍干機(jī)凍干，先不論傳熱效率，凍干機(jī)的容量有限最終會(huì)導(dǎo)致，生產(chǎn)效率過(guò)低。
圖3：POCT卡盒圖示
那么如果要用反應(yīng)管，就一定要用凍干珠嗎？也不一定，比如下圖就是凍干珠分配到反應(yīng)管中再使用的案例。
圖4：分配在反應(yīng)管中的凍干珠
當(dāng)然大家所關(guān)心的莫過(guò)于，如何為自己的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)一套凍干的方法？
3、凍干的配方與工藝
一個(gè)完整的凍干方法，包括配方和工藝。
配方（Formulation）指的是凍干樣品的成分，這個(gè)成分除了有效成分和溶劑之外，還需要加入一些成分用于保持樣品結(jié)構(gòu)，比如賦形劑、表面活性劑、緩沖劑、保護(hù)劑等等。
工藝（Cycle）指的是凍干的程序，就是在什么時(shí)候升溫，什么時(shí)候降溫，壓強(qiáng)多少等等，是輸入凍干機(jī)的程序。
配方和工藝缺一不可，且任何對(duì)配方和工藝的調(diào)整都有可能造成對(duì)凍干效果難以預(yù)見(jiàn)的影響。
圖5：試錯(cuò)法，就是不停的試，試到正確結(jié)果為準(zhǔn)
傳統(tǒng)上凍干開(kāi)發(fā)是以經(jīng)驗(yàn)法和試錯(cuò)法為主，就是“試試再說(shuō)”“不行再調(diào)嘛”。這句話(huà)我們耳朵都要聽(tīng)出繭子了。但是這樣做真的科學(xué)嗎？
當(dāng)然不科學(xué)！
FDA早就要求所有使用凍干開(kāi)發(fā)的企業(yè), 必須采用QbD的方式來(lái)開(kāi)發(fā)凍干工藝。當(dāng)然，這是制藥行業(yè)的規(guī)定，但是隨著診斷行業(yè)監(jiān)管日趨完善，診斷行業(yè)要求QbD還遠(yuǎn)嗎？
4、QbD的設(shè)計(jì)理念與優(yōu)勢(shì)
關(guān)于凍干開(kāi)發(fā)的QbD不做贅述，詳情請(qǐng)查閱“數(shù)圖詳解 如何遵循QbD進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)與優(yōu)化”。
簡(jiǎn)而言之，QbD的設(shè)計(jì)理念，就是通過(guò)足夠多的數(shù)據(jù)，在前期建立就建立一個(gè)模型，來(lái)指導(dǎo)凍干開(kāi)發(fā)的方向，避免無(wú)效的試錯(cuò)。
圖6：QbD方法（Quality by design）
QbD設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)：
1 數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)設(shè)計(jì)；
2 提前確定有效設(shè)計(jì)空間，避免無(wú)效嘗試；
3 避免開(kāi)發(fā)盲目性，提供對(duì)開(kāi)發(fā)方向的指導(dǎo)；
4 提高復(fù)現(xiàn)性和方案穩(wěn)定性；
5 更有利于通過(guò)評(píng)審。
5、如何實(shí)現(xiàn)從0到1的凍干開(kāi)發(fā)？
當(dāng)我們對(duì)凍干開(kāi)發(fā)的過(guò)程和成本，以及凍干開(kāi)發(fā)的QbD思想有了認(rèn)識(shí)，再來(lái)談如何具體進(jìn)行開(kāi)發(fā)。
首先，肯定要算的就是ROI（投資回報(bào)率），這里我不是財(cái)務(wù)專(zhuān)業(yè)人士，就給各位一個(gè)大致的范圍，供大家參考。
圖7：凍干開(kāi)發(fā)成本介紹
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，我們?nèi)绻獜臒o(wú)到有的具有凍干能力，主要需要人才團(tuán)隊(duì)、設(shè)備、開(kāi)發(fā)與分析投入等幾項(xiàng)。
對(duì)于一個(gè)沒(méi)有這類(lèi)經(jīng)驗(yàn)，或者只依賴(lài)試錯(cuò)法開(kāi)發(fā)的企業(yè)，該如何選擇呢？
體外診斷凍干一站式解決方案
德祥科技作為有30年歷史的設(shè)備供應(yīng)商，依托豐富的凍干知識(shí)經(jīng)驗(yàn)及龐大的客戶(hù)關(guān)系網(wǎng)，構(gòu)建了一個(gè)體外診斷凍干的一站式解決方案，為客戶(hù)提供包括設(shè)備、咨詢(xún)、CRO委托開(kāi)發(fā)、團(tuán)隊(duì)培訓(xùn)建設(shè)、CDMO委托生產(chǎn)在內(nèi)的完整體系。
圖8：德祥科技體外診斷凍干一站式解決方案體系
針對(duì)凍干入門(mén)級(jí)客戶(hù)需求，德祥科技旗下的CRO萊奧德創(chuàng)，提供“凍干開(kāi)發(fā)+培訓(xùn)”組合方案。為客戶(hù)開(kāi)發(fā)配方及工藝的同時(shí)，對(duì)客戶(hù)研發(fā)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行培訓(xùn)。最終交付給客戶(hù)的，除了凍干方法，還有一支受過(guò)理論+實(shí)踐培訓(xùn)的團(tuán)隊(duì)。
圖9：萊奧德創(chuàng)培訓(xùn)課程體系
為客戶(hù)開(kāi)發(fā)的凍干方法，萊奧德創(chuàng)將提供從前分析、配方優(yōu)化、工藝驗(yàn)證、工藝開(kāi)發(fā)到最終工藝放大的完整路徑，為客戶(hù)全程保駕護(hù)航。
圖10：萊奧德創(chuàng)凍干方法開(kāi)發(fā)流程
6、萊奧德創(chuàng)優(yōu)質(zhì)開(kāi)發(fā)及分析設(shè)備
在上述凍干解決方案中，萊奧德創(chuàng)所使用的的開(kāi)發(fā)及分析設(shè)備，為國(guó)外精密的設(shè)備。
Biopharma部分分析平臺(tái)
如對(duì)上述所提技術(shù)感興趣歡迎聯(lián)系本文作者
張子航
產(chǎn)品經(jīng)理
應(yīng)用工程師
作者簡(jiǎn)介：
本科畢業(yè)于南方科技大學(xué)化學(xué)專(zhuān)業(yè)，碩士畢業(yè)于英國(guó)曼徹斯特大學(xué)。曾在加拿大、英國(guó)等地進(jìn)行國(guó)際學(xué)習(xí)及科研，從事生物高分子、凍干醫(yī)療敷料相關(guān)研究。研究課題主要圍繞凍干工藝開(kāi)發(fā)及優(yōu)化。研究?jī)龈晒に噷?duì)材料生物親和性及皮下組織復(fù)建等性能的改善。接受過(guò)凍干理論體系及實(shí)驗(yàn)操作的培訓(xùn)，接受過(guò)外科學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的培訓(xùn)。
聯(lián)系方式
18122021929/17688167919
Ultra小規(guī)模生產(chǎn)型凍干機(jī) ?
緊湊型設(shè)計(jì)，節(jié)省空間；可作為一個(gè)獨(dú)立或潔凈室配置；盤(pán)型或加塞型可選；選配自動(dòng)液壓壓蓋，提供足夠的壓力可使瓶蓋壓實(shí)；強(qiáng)大的控制系統(tǒng)，在儀器運(yùn)行之前可進(jìn)行真空泄漏率檢測(cè)，確保整個(gè)系統(tǒng)的密封性； 儀器經(jīng)ISO9001認(rèn)證，符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)及GMP的要求；可根據(jù)需要添加各種選配件；一鍵式熱氣除霜，快速方便。
LyoStar高端研發(fā)型凍干機(jī) ?
LyoStar高端研發(fā)型凍干機(jī)的設(shè)計(jì)和制造旨在加快生物制藥產(chǎn)品的上市速度，代表了凍干機(jī)工程的重大進(jìn)步。這是一款中試規(guī)模的凍干機(jī)，基于全尺寸生產(chǎn)冷凍干燥機(jī)而設(shè)計(jì)，支持快速擴(kuò)大規(guī)模，提供強(qiáng)悍的層板溫度控制，快速層板降溫，強(qiáng)悍的過(guò)程準(zhǔn)確性和可靠性。它還包括一套過(guò)程分析技術(shù)(PAT)工具，擴(kuò)展了SP Line of Sight? 技術(shù)，克服了在生物制品開(kāi)發(fā)、擴(kuò)大規(guī)模和制造過(guò)程中的關(guān)鍵凍干挑戰(zhàn)。此外，這款凍干機(jī)使用了一種更環(huán)保的冷凍氣體，減少了凍干過(guò)程中的碳排放量。
LYO INNOVATION
萊奧德創(chuàng)
凍干科技，賦能創(chuàng)新
Lyo technology enables innovation
關(guān)于萊奧德創(chuàng)：
上海萊奧德創(chuàng)生物科技有限公司由德祥科技有限公司創(chuàng)辦，專(zhuān)注于提供凍干設(shè)備應(yīng)用和制劑開(kāi)發(fā)相關(guān)服務(wù)。
德祥科技有限公司服務(wù)凍干行業(yè)十余年，在涉及冷凍干燥領(lǐng)域的工藝開(kāi)發(fā)/工藝優(yōu)化/商業(yè)化等各方面擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)，迄今為止已為500+客戶(hù)提供凍干設(shè)備及相關(guān)服務(wù)?？蛻?hù)產(chǎn)品類(lèi)型涵蓋：蛋白、抗體、ADC、疫苗、核酸、多肽、脂質(zhì)體、IVD、食品等領(lǐng)域。依托與合作伙伴美國(guó)SP Scientific和英國(guó)Biopharma Group的緊密合作，掌握凍干理念與技術(shù)，使用先進(jìn)的凍干設(shè)備和軟件致力于促進(jìn)中國(guó)生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級(jí)，助力中國(guó)大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。
Our Mission :
萊奧德創(chuàng)凍干工場(chǎng)專(zhuān)注于提供先進(jìn)的凍干設(shè)備應(yīng)用和制劑開(kāi)發(fā)相關(guān)服務(wù)，致力于促進(jìn)中國(guó)生物醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新升級(jí)，助力中國(guó)大健康行業(yè)的持續(xù)發(fā)展。
Our Vision :
做凍干工藝的創(chuàng)新者，為生物醫(yī)藥開(kāi)發(fā)提供完善制劑產(chǎn)品解決方案。