近年來，發(fā)現(xiàn)越來越多的制藥企業(yè)在凍干產(chǎn)品申報(bào)過程中陸續(xù)收到FDA或GMP的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。

為了方便大家更清楚監(jiān)管部門的要求，從而加快審查和批準(zhǔn)流程，本文將為大家詳細(xì)解讀發(fā)表在“The AAPS Journal”的關(guān)于美國(guó)FDA申報(bào)的監(jiān)管報(bào)告“A Regulatory Perspective on Manufacturing Processes Pertaining to Lyophilized Injectable Products”。

摘要

凍干，也稱為凍干，是一種脫水過程，旨在延長(zhǎng)可注射藥品的貨架壽命。在這里，我們提供了針對(duì)凍干注射劑產(chǎn)品制造過程的監(jiān)管考慮。具體而言，我們提供了對(duì)每個(gè)單元操作的一般討論，包括配制、過濾、灌裝和凍干，從監(jiān)管角度看以幫助制藥行業(yè)建立可靠的制造過程。

另外，我們提供了一份從263份新藥申請(qǐng)（NDAs）和簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（(ANDAs）中挑選出的凍干注射劑產(chǎn)品制造相關(guān)缺陷清單。我們希望本報(bào)告中提供的信息能幫助申請(qǐng)者避免在監(jiān)管提交中出現(xiàn)一些常見的制造相關(guān)缺陷，從而讓高質(zhì)量的凍干制藥品迅速面向公眾。

導(dǎo)言

從制藥制造商的角度看，每種藥物產(chǎn)品都被認(rèn)為是特別的，需要完全不同的工藝參數(shù)來建立并保持其在擬定貨架壽命中的質(zhì)量。凍干注射劑產(chǎn)品，在2015年占所有新注射劑藥品的一半，也不例外。根據(jù)國(guó)際和諧會(huì)議（ICH）Q8(R2)的規(guī)定，制藥開發(fā)的目標(biāo)是設(shè)計(jì)一個(gè)質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品和其制造過程，以持續(xù)地提供產(chǎn)品預(yù)期的性能。然而，盡管ICH Q8(R2)中建議的指導(dǎo)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥品制造評(píng)估辦公室（OPMA）發(fā)出的與制造相關(guān)的缺陷，在凍干注射劑產(chǎn)品申請(qǐng)中卻常常被觀察到。

在本文中，我們討論了在供OPMA評(píng)估的監(jiān)管提交中識(shí)別出的常見制造相關(guān)的缺陷。本研究的目的不在于提供一個(gè)逐一討論申請(qǐng)者可以進(jìn)行的潛在研究，以使所建立的凍干產(chǎn)品具有所期望的質(zhì)量，而是通知申請(qǐng)者關(guān)于在凍干注射劑產(chǎn)品制造過程中使用的每個(gè)單元操作中發(fā)現(xiàn)的常見缺陷。開發(fā)研究的設(shè)計(jì)應(yīng)基于申請(qǐng)者內(nèi)部的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略以及與類似產(chǎn)品的任何先前經(jīng)驗(yàn)。然而，為了避免FDA發(fā)出大量缺陷的負(fù)擔(dān)，申請(qǐng)者應(yīng)清楚地提供關(guān)于產(chǎn)品是如何開發(fā)的、以及如何利用開發(fā)數(shù)據(jù)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來減輕與商業(yè)生產(chǎn)過程相關(guān)的任何風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)節(jié)。

方法

對(duì)于2015年至2019年收到的263份凍干注射劑產(chǎn)品的監(jiān)管申請(qǐng)，我們?cè)?/span>FDA的內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行了搜索，以查找與制造相關(guān)的缺陷。

本研究調(diào)查了原始申請(qǐng)以及后續(xù)修訂內(nèi)容。根據(jù)生產(chǎn)凍干注射劑產(chǎn)品所需的常用單元操作，根據(jù)OPMA發(fā)布的缺陷，將其分類為四個(gè)類別：混合、過濾、灌裝和凍干。每個(gè)類別中的缺陷提取為在具有尚未解決的制造相關(guān)缺陷的提交中觀察到的缺陷總數(shù)的百分比。

結(jié)果與討論

如圖1a所示，從2015年至2019年收到的監(jiān)管提交中，超過90%為ANDA，而不到10%為根據(jù)聯(lián)邦《食品、藥品和化妝品法案》第505(b)(1)或505(b)(2)節(jié)提交的NDA。發(fā)現(xiàn)在此研究中調(diào)查的263個(gè)監(jiān)管提交中，218個(gè)（即199個(gè)ANDA和19個(gè)NDA）中存在與制造相關(guān)的缺陷。如圖1b所示，在這218個(gè)提交中觀察到的最常見的制造相關(guān)缺陷涉及到凍干（56.4%），其次是灌裝（40.4%），混合（33.0%）和過濾（17.4%）。需要注意的是，這些百分比的總和超過100%，因?yàn)橐恍┤毕莺w了多個(gè)單元操作。

圖1：展示的在本研究中調(diào)查的263個(gè)監(jiān)管提交中包括原始申請(qǐng)和修訂申請(qǐng)。對(duì)相應(yīng)監(jiān)管提交觀察到的與制造相關(guān)的缺陷（即263次提交約占83％，包括199個(gè)ANDA和19個(gè)NDA）均被歸類為凍干注射劑產(chǎn)品所需的單元操作。提交中多個(gè)單元操作觀察到的缺陷所占百分比總和超過100。

鑒于篇幅原因，如下將重點(diǎn)討論凍干單元操作及其相關(guān)關(guān)注點(diǎn)。

冷凍干燥

導(dǎo)致凍干注射制劑批準(zhǔn)延誤的主要原因之一是歸因于凍干周期的開發(fā)不足。預(yù)計(jì)開發(fā)研究應(yīng)包括對(duì)藥物產(chǎn)品配方的全面表征，以確定關(guān)鍵的配方溫度（即結(jié)晶系統(tǒng)的共晶溫度，最大凍濃度溶質(zhì)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或非晶系統(tǒng)的塌陷溫度），而建議的凍干周期應(yīng)設(shè)計(jì)應(yīng)對(duì)這些溫度。

申請(qǐng)人常用的確定關(guān)鍵配方溫度的方法包括差示掃描量熱法（DSC）、阻抗分析（如：Lyotherm）和凍干顯微鏡（如：Lyostat) 檢查。在對(duì)藥物產(chǎn)品配方進(jìn)行熱分析時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)確定是否進(jìn)行冷凍后退火，以減輕與潛在的瓶子斷裂風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的問題，這可能是由于溶質(zhì)或配方中的水結(jié)晶不完全而導(dǎo)致的。未能提供必要的數(shù)據(jù)以對(duì)建議的凍干過程的藥物產(chǎn)品配方進(jìn)行全面表征將導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)缺陷。

對(duì)藥物產(chǎn)品配方的熱分析經(jīng)常揭示，申請(qǐng)人錯(cuò)誤解釋了DSC研究的結(jié)果（例如，將冰熔化作為玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）。確定了關(guān)鍵的配方溫度后，申請(qǐng)人被期望建立冷凍和初級(jí)干燥期間使用的關(guān)鍵工藝參數(shù)。雖然冷凍及對(duì)應(yīng)的冰核形成事件對(duì)后續(xù)的干燥過程有重要影響，但與凍干周期的冷凍步驟相關(guān)的缺陷較少見。然而，申請(qǐng)人理解設(shè)備性能的限制對(duì)于實(shí)現(xiàn)任何用于注冊(cè)批次或擬用于商業(yè)生產(chǎn)的凍干設(shè)備的相似冷凍速率至關(guān)重要。

值得注意的是，最常見的凍干相關(guān)缺陷之一是缺乏對(duì)初級(jí)和次級(jí)干燥終點(diǎn)的理由。鑒于過早進(jìn)行次級(jí)干燥可能導(dǎo)致餅塌陷或融化，申請(qǐng)人應(yīng)在確定初級(jí)干燥終點(diǎn)方面表現(xiàn)出良好的理解。然而，值得注意的是，申請(qǐng)人努力監(jiān)測(cè)產(chǎn)品溫度或凍干進(jìn)展在商業(yè)生產(chǎn)規(guī)?；?jì)劃中并不常見。商業(yè)生產(chǎn)過程驗(yàn)證期間應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)上可靠的取樣計(jì)劃，因?yàn)檫@是減輕與位置相關(guān)的瓶子異質(zhì)性風(fēng)險(xiǎn)的必要條件之一。瓶子之間的差異可能是由于與瓶子的傳熱系數(shù)和餅升華阻力相關(guān)的升華速率的差異引起的。因此，取樣計(jì)劃應(yīng)對(duì)凍干室內(nèi)不同位置的瓶子進(jìn)行評(píng)估，并包括邊緣瓶和中心瓶。取樣計(jì)劃至少應(yīng)包括外觀、含水量和復(fù)溶時(shí)間的測(cè)試，因?yàn)檫@些藥物產(chǎn)品質(zhì)量屬性經(jīng)常與不良的凍干事件（如餅塌陷）相關(guān)聯(lián)。當(dāng)不計(jì)劃進(jìn)行商業(yè)生產(chǎn)規(guī)?；瘯r(shí)，應(yīng)從注冊(cè)批次提供批次一致性研究的結(jié)果。

重要提示

從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模凍干設(shè)備開發(fā)的凍干循環(huán)可能不適用于規(guī)模化生產(chǎn)凍干設(shè)備。在充分了解設(shè)備能力的基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人應(yīng)確定所有關(guān)鍵的與規(guī)模相關(guān)的操作參數(shù)（例如不同階段的凍干溫度、升降速率、持續(xù)時(shí)間和壓力等），并提供基于科學(xué)數(shù)據(jù)的規(guī)模化策略，以確保產(chǎn)品在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模和生產(chǎn)規(guī)模凍干設(shè)備之間具有相同的熱歷史。此外，在從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模凍干設(shè)備轉(zhuǎn)向生產(chǎn)規(guī)模凍干設(shè)備的過程中，不應(yīng)忽視熱傳遞特性（例如瓶子的傳熱系數(shù)和/或局部腔室壓力的空間變化）以及凍結(jié)速率（例如對(duì)餅升華阻力的影響）之間的差異。此外，申請(qǐng)人應(yīng)了解擬提議的凍干機(jī)的裝載能力（全裝載與部分裝載）。例如，在規(guī)?；^程中，鑒于凍干機(jī)的裝載條件是一個(gè)重要的工藝變量，應(yīng)在商業(yè)生產(chǎn)中減少潛在過載風(fēng)險(xiǎn)。表1中列出了與凍干相關(guān)的常見缺陷。

表 1. 常見引用的與凍干相關(guān)缺陷示例

我們注意到用于制備展示批次的凍干循環(huán)配方將在無論批次大小如何都將用于商業(yè)生產(chǎn)。針對(duì)您的凍干放大計(jì)劃，請(qǐng)解決以下問題：

1

凍干的關(guān)鍵工藝參數(shù)（如層板溫度、升溫速率和腔室壓力）應(yīng)調(diào)整以在批量生產(chǎn)中隨著批次大小增加獲得相同的產(chǎn)品質(zhì)量。提供適用于商業(yè)生產(chǎn)的已建立凍干循環(huán)的科學(xué)依據(jù)。

2

對(duì)于提議使用的凍干機(jī)，提供每個(gè)托盤的瓶數(shù)、每個(gè)層板的托盤數(shù)和每個(gè)腔室的總層數(shù)量的詳細(xì)信息，以備放大使用。

3

證明是否已經(jīng)采取足夠的控制措施來確定放大期間初步干燥的終點(diǎn)。

4

鑒于在凍干過程開發(fā)和放大中，凍干機(jī)負(fù)載條件是一個(gè)重要的過程變量，請(qǐng)解釋在商業(yè)生產(chǎn)中如何根據(jù)您提出的凍干機(jī)負(fù)載條件減輕潛在凍干機(jī)超載（即堵塞流、冷凝器超載）的風(fēng)險(xiǎn)。

5

提供用于擬定商業(yè)批次的詳細(xì)取樣計(jì)劃，以充分捕捉不同位置的每個(gè)層板上瓶子的變異性或均勻性，與藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性相關(guān)。此外，根據(jù)提議的取樣計(jì)劃調(diào)整主批記錄。

請(qǐng)?zhí)峁┯嘘P(guān)擬議藥物產(chǎn)品設(shè)計(jì)的凍干過程開發(fā)的額外信息。希望了解關(guān)鍵工藝參數(shù)，如層板溫度和腔室壓力是如何建立的。解決以下與擬議凍干過程表征相關(guān)的問題：

1

解釋初步干燥期間使用的層板溫度是如何相對(duì)于玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度（Tg′）和塌陷溫度（Tc）確定的。包括任何熱分析數(shù)據(jù)以支持這一合理性。

2

提供展示批次每次制備的期間持續(xù)記錄的層板溫度和腔室壓力的干燥圖表。此外，提供壓力上升數(shù)據(jù)以證明確定初步和二次干燥終點(diǎn)的合理性。

3

提供展示批次開發(fā)研究期間使用的每個(gè)托盤的瓶數(shù)、每個(gè)層板的托盤數(shù)和每個(gè)腔室的總層板數(shù)的詳細(xì)信息。為提議的商業(yè)批次提供相同信息。

4

為商業(yè)批次提供詳細(xì)的取樣計(jì)劃，以充分捕捉不同位置的每個(gè)層板上瓶子的變異性或均勻性，與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)。

5

注意到雖然在您的凍干循環(huán)中未包括退火步驟，但在冷凍過程中甘露醇結(jié)晶對(duì)減少瓶子破裂的風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。就在凍干和存儲(chǔ)過程中如何安置控制措施以減輕與瓶子破裂相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)表評(píng)論。

除了與單元操作相關(guān)的缺陷之外，我們將在下一部分中介紹凍干注射劑產(chǎn)品應(yīng)用的其他制造方面的監(jiān)管考慮，包括制造時(shí)間、產(chǎn)量、批量和視覺檢查，請(qǐng)持續(xù)關(guān)注萊奧德創(chuàng)，我們講繼續(xù)更新更多關(guān)于凍干的干貨知識(shí)內(nèi)容。

1

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萊奧德創(chuàng)面向生物制藥、食品科學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域行業(yè)客戶，提供凍干研發(fā)、放大、委托生產(chǎn)及培訓(xùn)等服務(wù)。

前期研發(fā)

● 產(chǎn)品配方特征研究:共晶點(diǎn)溫度(Te)、塌陷溫度(Tc)、玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg'、Tg)測(cè)定等；

● 實(shí)驗(yàn)室工藝開發(fā)：凍干工藝開發(fā):凍干制劑配方開發(fā)，工藝確定，申報(bào)材料撰寫；

● 凍干工藝優(yōu)化：利用中試凍干機(jī)上獨(dú)家PAT工具優(yōu)化及縮短工藝；

● 凍干產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)測(cè)試：水分含量，凍干餅韌度分析；

● 咨詢服務(wù)：如產(chǎn)品外觀問題、產(chǎn)品質(zhì)量問題、其他troubleshooting等；

工藝放大/技術(shù)轉(zhuǎn)移

● 凍干工藝轉(zhuǎn)移/放大: 遠(yuǎn)程技術(shù)指導(dǎo)+現(xiàn)場(chǎng)服務(wù)；

● 小批量?jī)龈缮a(chǎn)(NON-GMP)，臨床一期生產(chǎn)（GMP）；

其他業(yè)務(wù)

● 企業(yè)小團(tuán)隊(duì)線上線下培訓(xùn)服務(wù)：凍干原理，工藝開發(fā)，設(shè)備使用維護(hù)等；

● 凍干設(shè)備租賃服務(wù)。

400-006-9696

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萊奧德創(chuàng)凍干工場(chǎng)

中國(guó)(上海)自由貿(mào)易試驗(yàn)區(qū)富特南路215號(hào)

自貿(mào)壹號(hào)生命科技產(chǎn)業(yè)園4號(hào)樓1單元1層1002室

德祥科技

德祥科技有限公司成立于1992年，總部位于中國(guó)香港特別行政區(qū)，分別在越南、廣州、上海、北京設(shè)立分公司。主要服務(wù)于大中華區(qū)和亞太地區(qū)——在亞太地區(qū)有27個(gè)辦事處和銷售網(wǎng)點(diǎn)，5個(gè)維修中心和2個(gè)樣機(jī)實(shí)驗(yàn)室。

30多年來，德祥一直深耕于科學(xué)儀器行業(yè)，主營(yíng)產(chǎn)品有實(shí)驗(yàn)室分析儀器、工業(yè)檢測(cè)儀器及過程控制設(shè)備，致力于為新老客戶提供更完善的解決方案。公司業(yè)務(wù)包含儀器代理，維修售后，實(shí)驗(yàn)室咨詢與規(guī)劃，CRO凍干工藝開發(fā)服務(wù)以及自主產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后。與高校、科研院所、政府機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)及知名企業(yè)保持密切合作，服務(wù)客戶覆蓋制藥、醫(yī)療、商業(yè)實(shí)驗(yàn)室、工業(yè)、環(huán)保、石化、食品飲料和電子等各個(gè)行業(yè)及領(lǐng)域。

2009至2021年間，德祥先后榮獲了“最具影響力經(jīng)銷商”、“年度最佳代理商“、”年度最高銷售獎(jiǎng)“等殊榮。我們始終秉承誠(chéng)信經(jīng)營(yíng)的理念，致力于成為優(yōu)秀的科學(xué)儀器供應(yīng)商，為此我們從未停止前進(jìn)的腳步。

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