連續(xù)流介導(dǎo)的酰胺到腈的轉(zhuǎn)化以生產(chǎn)Nirmatrelvir
——為全球大流行病尋求可擴(kuò)展的解決方案
Nirmatrelvir是輝瑞公司生產(chǎn)的口服抗病毒候選藥物PAXLOVID的活性主蛋白酶抑制劑。口服Nirmatrelvir片聯(lián)合利托那韋片已被證明可不可逆地抑制SARSCoV-2病毒蛋白酶。它已被用于治療輕中度COVID-19病例，并顯示出對SARS-CoV-2Omicron變體的體外活性。
然而，由于可擴(kuò)展性方面的挑戰(zhàn)，Nirmatrelvir可能在商業(yè)上不可行。
實驗方案：批處理VS流動化學(xué)
Veeramani等人展示了使用連續(xù)流化學(xué)法合成Nirmatrelvir的最后一步的改進(jìn)工藝。 該分子的傳統(tǒng)合成方法受到所需溶劑沸點的限制和延長的反應(yīng)時間。 此外，由于環(huán)聚作用會形成大量的雜質(zhì)，而且必須使用昂貴的試劑，如Burgess試劑。然而，流動化學(xué)技術(shù)可以規(guī)避這些挑戰(zhàn)中的一些。通過通道泵送試劑所產(chǎn)生的壓力克服了溶劑沸點的限制。通過控制混合，副產(chǎn)品的形成也被最小化。 此外，流動反應(yīng)器可以促進(jìn)了熱量和質(zhì)量的傳遞，同時由于沒有頂空間而保持惰性條件。 這些因素結(jié)合在一起，形成了一種可擴(kuò)展的、高度省時的技術(shù)。
實驗是在R系列流動化學(xué)平臺上進(jìn)行的，反應(yīng)器體積?。?/span>2和10毫升管狀反應(yīng)器），使用一個V-3蠕動泵作為可變BPR。 在所有的實驗中都使用四氫呋喃作為溶劑。作者優(yōu)化了溫度、停留時間和試劑的濃度，以最大限度地提高產(chǎn)品的純度和產(chǎn)量。 在合成過程中形成的中間產(chǎn)物可以選擇通過柱色譜法進(jìn)行純化然后......
